视膜母细胞瘤的发病原因是什么?

视膜母细胞瘤的发病原因是什么?

相关标签:视膜母细胞瘤病因

　　(一)发病原因

　　具体的病因尚未明确。目前有6%的病例为常染色体显性遗传，而94%的病例则为散发性。大约25%的病例与遗传突变有关，其余则是体细胞突变。此外，还有观点认为病毒感染可能是一个相关因素。关于遗传学类型及Rb基因的定位：大约90%的视膜母细胞瘤（包括单眼和双眼病例）呈现散发性发病，而10%的病例则为家族性发病。视膜母细胞瘤可以分为遗传型和非遗传型两大类，其发生情况主要有三种：①大约40%的病例属于遗传型，这类病例由患病或基因携带者的父母遗传而来，或是由于正常父母的生殖细胞发生突变导致的，属于常染色体显性遗传。这类患者通常发病较早，约85%为双眼发病，且常伴有多个病灶，易导致第二个恶性肿物的发生。约15%为单眼发病，其原因可能与视膜母细胞瘤基因的外显不全有关。一般认为该病的外显率约为90%左右。在临床上，双眼视膜母细胞瘤、有家族史的单眼视膜母细胞瘤或多病灶的单眼视膜母细胞瘤均归为遗传型。②大约60%的病例属于非遗传型，其发病是由于患者视膜母细胞的突变引起，不具遗传性，发病相对较晚，多为单眼发病，通常为单个病灶，且不易引发第二个恶性肿物。③少数遗传型病例（约5%）存在体细胞染色体畸变，主要表现为周围血淋巴细胞中13号染色体长臂的中间缺失。不同病例中缺失的片段长度各异，但均涉及13号染色体长臂1区4带（13q14）。通过高分辨率的染色体显带分析，确定小的缺失片段为13q14.2。这类患者除了视膜母细胞瘤外，根据其染色体缺失片段的大小，常伴有不同程度的全身异常，主要表现为智力低下和发育迟缓，还可能出现小头畸形、多指畸形及先天性心脏病等症状。

　　(二)发病机制

　　1.Rb基因的变异 Rb基因是人类初次识别的肿物抑制基因，其发现被视为人类肿物学及细胞周期研究的一个重要里程碑。Rb基因位于13q14位置，长度约为180kb，包含27个外显子，转录生成一条长达4.7kb的mRNA，编码928个氨基酸残基的Rb蛋白。大约80%的视膜母细胞瘤病例中可检测到Rb基因的变异，主要分为四种类型：无功能(null)变异、阅读框架内(in frame)变异、启动子变异（包括点突变和甲基化）以及LOH。阅读框架内变异的Rb基因仍保留部分正常功能。早期Rb基因变异的检测主要依赖于Southern杂交技术，目前则以定量PCR和直接DNA测序为主。通过比较患者肿物与外周血白细胞的Rb基因变异状态，可以较为准确性高地预测该视膜母细胞瘤是否可能遗传。Rb基因的变异也已被广泛发现于其他多种恶性肿物中。

　　2. Rb蛋白及其信号通路 Rb蛋白目前被视为人体各类组织细胞生长、发育及癌变的关键调控因子，具有抑制细胞繁殖与癌变的功能，同时促进细胞发育与分化。Rb蛋白主要位于细胞核内，分子量约为110kDa。人体的所有组织均可表达Rb蛋白，但在不同的发育阶段，其表达特征存在差异。大多数视膜母细胞瘤及多种其他恶性肿物中，Rb蛋白的表达常常缺失或显著降低。Rb蛋白包含多个结构域，其中为重要的是A/B结合口袋(pocket)。通过该结合口袋，Rb蛋白能够与多种蛋白质相互作用，包括病毒癌基因蛋白（如SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳头状病毒E7蛋白）以及E2F蛋白。Rb蛋白与E7蛋白结合后失活，可能是乳头状病毒引发癌病（例如人类宫颈癌）的发病机制之一。Rb蛋白通过与E2F蛋白结合，抑制多种与细胞周期相关基因的转录活性，从而有效阻碍细胞周期的进展。

　　人体细胞中存在另外两种结构和功能与Rb蛋白相似的蛋白质，分别为P107和P130，它们共同构成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的结合能力受到其磷酸化状态的影响，只有在非磷酸化或低磷酸化状态下的Rb蛋白才能与其他蛋白质发生结合。其磷酸化状态由细胞周期素及与细胞周期相关的蛋白激酶（cyclin dependent kinase，CDK）所决定；CDK的活性则受到蛋白激酶抑制因子（cyclin dependent kinase inhibitor，CKI）的调控，主要的CKI包括P16、P19、P21、P27和P57等。这些CKI的活性又受到各种细胞内外信号的调节（如创伤、缺血等）。因此，细胞信号、CKI、CDK、细胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白及细胞周期相关基因共同构成了一个将细胞信号逐步传递至细胞周期相关基因的调节通路，这便是Rb通路。目前研究表明，所有人类肿物均存在Rb通路的异常现象。

　　3.视膜母细胞瘤发生的多阶段性

　　(1)起始阶段：Rb基因经历两次突变后失去功能，开启了整个恶性转化的过程，首先形成良性的视膜细胞肿物。如果没有进一步的突变，肿物细胞可以通过进一步的分化而停止增殖，从而使肿物处于静止状态。前列次突变中约10%是遗传自父母，而其余大部分则是在胚胎发育的不同阶段新产生的。在这一时期，各种因素都可能导致Rb基因的突变，例如，欧洲的研究表明，体外受精(IVF)婴儿中视膜母细胞瘤的发病率显著上升，这可能与IVF过程中大量使用的促排卵药物对Rb基因的诱变影响有关。

　　(2)恶性转变阶段：经过第三次突变(M3)，良性的视膜细胞瘤转变为视膜母细胞瘤。M3的发生可能与视膜母细胞瘤中出现的染色体异常，如i(6p)，密切相关，这种异常能够抑制细胞凋亡和细胞分裂的过程。此外，携带Rb基因突变的个体罹患视膜母细胞瘤的风险比其他类型肿物高出2000倍，而Rb基因突变在其他肿物中也普遍存在。视膜对Rb基因突变的高度敏感，可能与M3的发生有直接联系。

　　(3)进展阶段：视膜母细胞瘤积累更多突变如1q+、16q-等，病变进一步恶化。