年龄相关性白内障的发病原因是什么?

年龄相关性白内障的发病原因是什么?

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　　(一)发病原因

　　各种类型的白内障，其致病风险因素及其发病机制各有不同。深入的病因学研究能够区分不同风险因素在白内障形成中的作用，然而这仍然是一个复杂且具有挑战性的课题。以特定的风险因素作为某种类型白内障的成因，构建不同类型的白内障动物实验模型，对于总结多种风险因素在白内障病因学中的作用具有重要的研究价值。尽管这种模型存在一定的局限性，例如它往往忽视了白内障形成过程中时间因素的影响及不同风险因素导致白内障的复杂性，但在揭示白内障的形成及其发展过程中的规律性方面，其作用是不可否认的。

　　白内障的发生是多种因素综合作用的结果，比如放射和自由基损伤;营养物质、化学物质缺乏和抗菌素的使用;葡萄糖、半乳糖等代谢障碍;脂质过氧化产物损伤等。此外，其他因素如衰老、遗传基因等因素也是一个重要方面。其中具有普遍意义的环节便是氧化损伤。

　　(二)发病机制

　　1. 抗氧化机制 氧自由基的损伤被认为是老年性白内障的主要风险因素。大量实验研究表明，晶状体的氧化损伤通常在晶状体混浊出现之前就已发生。多种物理和化学因素能够通过不同的途径引发晶状体内自由基的生成，例如自由基的过量产生或清除机制的障碍，都会导致自由基的积累。自由基首先攻击的靶细胞是晶状体上皮细胞，随后是晶状体纤维。这一过程造成了蛋白质和脂质的过氧化，进而导致交联、变性，并聚集成大分子。

　　晶状体上皮细胞作为抗氧化损伤的关键角色，通过两种主要机制实现其抗氧化功能。前列种机制是依赖于还原型谷胱甘肽(GSH)、维生素C及维生素E等抗氧化物质的自由基清除作用。晶状体的氧化损伤初表现为GSH含量显著下降，氧化型谷胱甘肽(GSSG)增多，导致GSH/GSSG比率降低。维生素C作为一种有效的自由基清除剂，能够快速与O-、OH-及O2反应，形成维生素C自由基。尽管维生素C自由基活性较低，但其易于发生歧化反应，生成一分子维生素C和一分子脱氢维生素C。维生素E则由一系列异构体构成，其中α-生育酚的活性高，能够直接与O-、OH-及O2反应，进而抑制脂质过氧化。此外，抗氧化酶系统也是晶状体的重要抗氧化防线，主要由谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx-1)、过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)组成。研究发现，老年性白内障患者的晶状体和血清中SOD水平显著低于老年非白内障患者，且两者的活性下降呈现同步趋势。同时，CAT和GSHpx的活性也明显降低，脂质过氧化物(LPO)和丙二醛(MDA)的生成则有所增加。

　　利用聚合酶链反应(PCR)检测谷胱甘肽转移酶(GSTμ)基因发现，老年性白内障患者GSTμ基因缺失率达6.95%，明显高于对照组。认为老年性白内障发病与GSTμ基因缺失密切相关，该基因缺失可能是个体易患白内障的遗传因素之一。

　　晶状体中含有多种能够被光分解的色素成分，比如N-甲酰犬尿氨酸(NFK)、3-羟基-犬尿酸(3-OH-FK)、β-卟啉、维生素B2、黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)以及黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)等。这些成分都具备光敏剂的特性，能够反复吸收光量子并处于激发态，其能量能够传递给附近的氧分子，生成超氧阴电荷(O-)，而光敏剂则会恢复到基态，如此循环往复。晶状体内的自由基主要包括O-、OH-和H2O2，其中OH-的损害为重，但O-和OH-的半衰期较短，而H2O2相对稳定，能够从一个部位转移到另一个部位，并在超氧化物歧化酶(SOD)及过渡金属(Fe2、Cu2)的作用下发生歧化反应。

　　晶状体中含有丰富的色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)等成分。当波长为300nm的紫外线照射到晶状体时，色氨酸会被启动，进而生成N-甲酰犬尿氨酸及其他光化学衍生物。N-甲酰犬尿氨酸可以通过多种途径生成活性氧自由基。同时，伴随产生的光敏剂使晶状体展现出非色氨酸的蓝色荧光和色素，从而改变晶状体的颜色。这一过程可能是导致棕色或褐色核性白内障形成的根本原因。

　　晶状体纤维内部含有大量的晶状体蛋白，这些蛋白质主要由富含巯基的氨基酸构成，容易受到氧化而导致损伤。随着氧化损伤的纤维细胞逐渐被推挤至中心，蛋白质的光化学产物逐步积累。光化学产物的堆积进一步加大了对接近UV光谱段的吸收，促使光化学反应产生更多的氧自由基，蛋白质的损伤终导致色素沉积以及透光性的下降。处于中心区域的晶状体纤维是晶状体中为老化的部分，其蛋白质合成能力几乎丧失。经过消旋化、糖基化、羧基末端降解、脱氨及非共价键聚集等转录后修饰，蛋白质的构象发生了显著变化。此外，中心区域年老纤维的晶状体蛋白基因转录与外层年轻纤维的表达量存在差异，晶状体蛋白的组成也会显著改变。再加上与衰老相关的保护晶状体内活性代谢成分的活力下降，因此，中心区域年老的晶状体纤维容易受到氧化损伤，导致混浊现象的发生。

　　2. 白内障中蛋白质等成分的变化 晶状体的透光性和屈光度，与水溶性晶状体结构蛋白的含量密切相关。大多数细胞骨架蛋白主要参与纤维细胞的延伸及成熟过程，而与晶状体的透明性并无直接关系。随着年龄的增长和温度的降低，α-晶状体蛋白容易发生聚集，这种蛋白质结构的改变可能导致光线的散射，从而影响晶状体的透明性。

　　随着年龄的增长，晶状体内的水溶性蛋白(WSP)含量逐渐减少，而不溶性蛋白(WIP)的含量则显著增加，同时膜主要内在多肽(main intrinsic polypeptide，MIP)的数量也有所下降。在水溶性蛋白中，α-晶状体蛋白的比例相对上升，而β-和γ-晶状体蛋白的含量则有所减少。进一步的研究表明，在β1、β2、β3晶状体蛋白中，β1-晶状体蛋白的减少为显著。由于晶状体蛋白中含有较高的半胱氨酸(Cys)，在H2O2的损伤下，容易形成高分子量(HM)蛋白，这些高分子量蛋白又会转变为不溶性尿素溶蛋白(USP)。通过对儿童和成人晶状体中水溶性蛋白的电泳图谱进行分析发现，在纤维细胞的老化过程中，部分细胞骨架蛋白，如肌动蛋白和波形蛋白(vimentin)等发生了降解，这些变化与纤维细胞内蛋白水解酶的过度启动密切相关。

　　晶状体内富含多种游离氨基酸，包括天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸以及组氨酸等。这些氨基酸的浓度普遍高于房水中的含量，尤其是谷氨酸和谷胱甘肽的含量更为突出。谷胱甘肽是一种由甘氨酸、胱氨酸和谷氨酸组成的三肽，在晶状体内合成活跃，起到维持晶状体囊膜稳定性的作用。随着老年性白内障的出现，晶状体中的游离氨基酸含量会随着白内障的进展而逐渐减少，特别是谷氨酸的显著降低，进一步影响谷胱甘肽的合成。当蛋白质结合的氨基酸积累到一定程度时，会导致细胞膜孔隙扩大或细胞膜破裂，使氨基酸及可溶性成分通过晶状体囊膜渗漏。蛋白质的流失和水分的积聚，导致晶状体纤维出现水肿和变性，进而使晶状体的透明度下降，终引发白内障的形成。

　　在白内障形成的初期阶段，晶状体的纤维会经历水肿等一系列形态学变化，但这并不意味着晶状体蛋白已经发生了变性。这一病理过程是可以逆转的。在这个阶段，如果使用抗氧化药物，能够有效地逆转晶状体的水肿状况，从而起到治疗白内障的作用。然而，如果病情未能得到有效控制，一旦晶状体蛋白发生交联和变性，病变将转为不可逆，此时再使用抗氧化药物就难以实现治疗结果。

　　与老年性白内障相关的脂质变化可能也与氧化损伤密切相关。氧自由基会促使脂质过氧化物的形成，例如共轭双烯、三烯以及丙二醛（MDA）。MDA能够通过与氨基化合物发生交联反应，生成两类荧光物质：脂溶性和水溶性。通过测定血清和晶状体中的水溶性荧光物质（WSFS），可以有效反映脂质过氧化的程度。研究表明，老年性白内障患者晶状体内的WSFS含量随着年龄的增长而逐渐增加。此外，脂质膜上的钠-钾泵功能受到损害，导致晶状体内的泵平衡失调，水分和钠电荷滞留，进而引起上皮细胞肿胀，终促成白内障的形成。

　　研究结果进一步验证了老年性白内障中钙-钙调蛋白(Ca-CaM)的异常表现。正常情况下，晶状体的钙含量相较于前房液低100至10000倍。晶状体上皮细胞内的Ca2 ATP酶和Na-K-ATP酶同样是含巯基的酶，对于氧化损伤极为敏感，而在白内障晶状体中，Ca2和CaM的活性则表现出亢进的状态。环磷酸腺苷(cAMP)依赖性磷脂酶(PDE)需要Ca2和CaM的参与，而环磷酸鸟苷(cGMP)依赖性PDE则仅需要Ca2。Ca2-CaM对cAMP和cGMP的调节是双向的，这两个系统相互影响、相互协调。在老年性白内障患者中，cAMP的水平普遍降低，而cGMP的水平则普遍升高，从而导致cAMP/cGMP的比值下降。研究表明，羟自由基能够启动鸟苷酸环化酶，cGMP的升高与氧自由基的过量存在有关联。与此同时，cAMP的降低则与氧自由基对膜上腺苷酸环化酶(AC)的攻击有关，AC酶活性的下降直接导致了cAMP合成的减少。Ca2-ATP酶上存在CaM和cAMP调节区两个部分，cAMP的下降使得Ca2-ATP酶的调节失控，导致Ca2水平升高，而高钙则启动晶状体细胞中的Calpain Ⅰ和Ⅱ，造成晶状体蛋白的异常水解。Ca2能够促使α-晶状体蛋白的完整多肽链或其亚单位之间发生交联；β-晶状体蛋白也可能因谷氨酰胺酶的Ca2启动而通过二硫键交联。综上所述，晶状体内Ca2的升高是多种因素共同作用的结果，也是多种病因引发白内障发生和发展的关键因素。已有研究使用钙通道阻断剂Verapamil(维拉帕米)来预防白内障的发生。

　　老年性白内障的晶状体中铜电荷(Cu2)和锌电荷(Zn2)的含量显著降低，这与含有Cu2和Zn2的超氧化物歧化酶(SOD)活性下降密切相关，可能是导致老年性白内障的抗氧化能力下降的原因之一。研究发现，硒(Se)与白内障的发生有着密切的联系，血清中硒的含量过高或过低均与白内障的发生相关。后囊膜下皮质混浊型和核型老年性白内障患者的血清硒水平增高，而皮质型老年性白内障患者的血清Se含量则有所下降。动物实验表明，缺硒的大鼠体内的谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx)活性降低，晶状体内的GSHpx活性与红细胞中的硒水平呈正相关关系，而晶状体内的自由基含量与红细胞硒水平则呈负相关关系，缺硒的大鼠自由基水平明显高于对照组。

　　3.年龄相关性白内障的危险因素

　　(1)晶体浑浊与长期接触紫外线，特别是长波紫外线密切相关。295nm以上波长的紫外线能够有效穿透角膜并被晶体吸收。在动物实验中，已经证实短期大剂量或长期紫外线辐射会导致晶体透明度的变化。流行病学研究表明，长期暴露在阳光下显著增加了人类罹患白内障的风险。这些研究可以分为两大类，一类是基于生态特征的人群患病率研究，另一类则是分析个体照射剂量与疾病发生之间的关系或病例对照研究。尽管这些研究受到各种实验条件的限制和影响，但其结果依然具有广泛的意义。严格控制紫外线照射累积剂量的实验发现，皮质性和后囊膜下混浊的发生风险与累积剂量呈正相关。此外，有人提出臭氧层的破洞导致紫外线辐射增加，从而可能使白内障的发病率上升，但这一假设仍缺乏足够的证据支持。

　　(2)糖尿病的研究结果表明，糖尿病患者的白内障发生率显著高于正常人群。随着血糖水平的上升，白内障的发病率也呈现上升趋势。此外，其他研究指出，糖尿病患者出现老年性白内障的时间明显提前。针对糖尿病及半乳糖血症患者的白内障晶状体进行的生化分析显示，晶状体内的电解质、谷胱甘肽以及葡萄糖或半乳糖的含量均存在异常。葡萄糖或半乳糖在醛糖还原酶的作用下可转化为糖醇，导致晶状体出现高渗透状态，从而引发晶状体纤维的肿胀、液泡的形成，终造成混浊。对于年轻的糖尿病患者，关键的因素是糖尿病的持续时间；而对于成年人糖尿病患者而言，调查时的年龄则是重要的因素。不同流行病学研究结果的一致性提示我们，应定期对糖尿病患者的晶状体进行检查。

　　(3)频繁的腹泻可能与白内障的形成存在一定关联，其中有四个中间环节可以解释腹泻在白内障发生中的作用：一是由于营养物质吸收不良引起的营养缺乏;二是使用碳酸氢盐导致的相对碱中毒;三是脱水引起的晶状体与房水之间的渗透压失衡;四是尿素和氰酸铵浓度的增加，导致晶状体蛋白质的变性等。然而，大多数研究未能证实两者之间的必然联系，因此，从公共卫生的角度以及生物学的视角来看，腹泻与白内障的关系仍需更深入的探讨。

　　(4)当晶状体内部的酶类系统、蛋白质以及生物膜的抵御氧化损伤的能力减弱时，可能会导致白内障的发生。诸如光照、热量、电磁波、微波辐射等因素的影响，能够促使活性氧如过氧化氢、超氧阴电荷、单态氧和羟基自由基参与氧化反应，从而对晶状体造成损害。因此，晶状体中若含有足够的抗氧化成分，如过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶，以及一些维生素如胡萝卜素、维生素B2、维生素C和维生素E等，将有助于提高对这些损伤的防御能力。

　　(5)药物：

　　①长期全身或局部使用高剂量的糖皮质激素，可能导致后囊膜下混浊，其外观与放射性白内障相似。白内障的发生与药物剂量及使用时间密切相关，剂量越大，持续时间越长，白内障的发生率也随之上升。长期大量服用泼尼松1至4年，白内障的发生率可高达78%；一些早期研究显示，在类风湿性关节炎、哮喘、天疱疮、肾脏疾病、狼疮及肾移植后大量使用免疫抑制剂的患者中，糖皮质激素确实有引发白内障的风险。有研究指出，长期（超过1年）大量使用糖皮质激素（如每日15mg泼尼松）会显著增加后囊下白内障的发生率。此外，关于老年性白内障的流行病学研究也证实了糖皮质激素的使用与后囊下白内障的发生存在关联。

　　②研究发现，白内障患者的血浆色氨酸浓度及其晶状体内醛糖还原酶的活性显著增加。而阿司匹林及其活性成分（水杨酸盐）能够抑制醛糖还原酶的活性，并降低血浆色氨酸的浓度。因此，有理由推测阿司匹林可能在白内障的预防和治疗中发挥作用。水杨酸盐与色氨酸在血浆蛋白中竞争相同的结合位点，导致结合态和总色氨酸水平下降。尽管有少数研究表明阿司匹林或其相关成分对白内障具有一定的预防和治疗结果，但大部分临床研究的证据仍然不足。

　　③别 嘌呤醇是一种抗高尿酸制剂，广泛用于治疗痛风。有些零星的报道提示长期口服别 嘌呤醇可能与后囊膜下白内障形成有关。

　　④吩噻嗪可与黑色素结合，形成一种光敏物质引起色素沉着。20世纪60年代即有文章报道大量使用吩噻嗪尤其是氯丙嗪的患者可出现眼球色素沉着和晶状体混浊。晶状体混浊可能非药物直接作用，而是由于色素沉着增加光辐射吸收作用的结果。

　　(6)广泛的社会及流行病学研究表明，白内障的发生与教育水平、吸烟和饮酒历史、血压，甚至性别等因素密切相关。尽管教育程度较低与白内障发生之间没有明显的生物学联系，但研究一致表明其与各类老年性白内障的发病率相关，当然也不能排除群体的社会地位、经济条件和职业差异所带来的影响。关于性别与白内障之间的关系，研究结果显示女性发生白内障的风险略高于男性；而女性在绝经后若经常服用雌激素，则能降低发生核性白内障的风险。大部分研究结果表明，吸烟会显著增加白内障的发生风险。导致白内障的机制可能与烟雾中存在的能够损害抗氧化剂结构或直接损害晶状体蛋白的物质有关。已有文献报道长期大量饮酒与白内障的发生存在关联。饮酒导致白内障的具体机制尚不明确，可能与体内乙醇转化为乙醛而损害晶状体蛋白有关。老年性白内障的发生也与高血压相关。对于收缩压为160mmHg的人群，其发生后囊膜下混浊的风险是收缩压为120mmHg者的两倍。白内障的发生是否与血压直接相关尚无确凿证据。有研究认为白内障的发生与高血压并无直接联系，可能与长期服用抗高血压药物如噻嗪类利尿剂有关，也可能与其他伴随因素如糖尿病相关。