巨乳头性结膜炎的发病原因是什么?

巨乳头性结膜炎的发病原因是什么?

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　　(一)发病原因

　　多与配戴亲水性接触镜、青光眼滤泡、暴露的角膜缝线、义眼、巩膜扣带突出和带状角膜病变有关。终止戴镜和经过药物治疗后可以痊愈。

　　(二)发病机制

　　1.机械和沉积理论 一般认为GPC是伴随配戴接触镜和眼部假体而发生的一种疾病。近发现暴露的角膜缝线和其他突出物(如突出的巩膜扣带)也可引起GPC的发生。在上述情况下，瞬目的频率可能超过了正常的频率(每天大约2万次)。因此，有人认为异物伴随瞬目动作机械性创伤了上睑结膜。

　　接触镜表面的沉积物同样可能导致眼睑受损。Fowler等研究发现，患有巨乳腺病（GPC）的患者在佩戴接触镜时，其表面沉积物占接触镜总面积的90%以上，而无症状的佩戴者仅为5%。尤其是软性接触镜，能够积聚大量沉积物，甚至专業清洁人员也难以完全清理。这些沉积物主要包括：粘液、细胞残骸和微生物等。在使用去除蛋白质的清洁剂清洗镜片后，患者的症状可在短时间内消失，并能持续长达2个月。使用酶类制剂（如木瓜蛋白酶）去除镜片上的蛋白质后，可以提高对镜片的耐受性。此外，镜片材料的透气性也会对GPC的发生率产生影响。

　　近期的研究结果表明，睑板腺炎及其功能不足与巨型乳头性结膜炎（GPC）之间存在一定的联系。一个可能的解释是，睑板腺功能的障碍及其导致的泪膜不稳定和眼睛干涩，可能共同促成了隐形眼镜对结膜的机械性损伤。有研究数据显示，GPC患者的泪液中乳铁蛋白的浓度显著下降。这一变化可能导致大量微生物及其代谢产物在隐形眼镜表面的沉积，同时也增加了感染的风险，尤其是葡萄球菌感染的发生。

　　2.Ⅰ型超敏反应 Ⅰ型超敏反应在GPC的发病过程中可能起着一定的作用。有人发现在特应性和GPC之间存在着密切的关联性。

　　与其他类型的过敏性结膜炎相似，研究显示在GPC患者的上皮层中存在肥大细胞。从组织学的角度来看，大多数肥大细胞处于脱颗粒状态。Henriquez等研究发现，GPC患者结膜中约30%的肥大细胞处于脱颗粒状态，而在VKC患者中则高达80%。泪液中游离IgE水平的增加也表明发生了Ⅰ型超敏反应，因为肥大细胞的脱颗粒是由IgE交联所引发的。与此相符的还有细胞浸润的类型，浸润的细胞包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞。这些细胞是受到肥大细胞释放的炎症介质以及后续释放的炎症性细胞因子的吸引。肥大细胞释放的血管活性物质和化学介质包括：组胺、5-羟色胺、白三烯、前列腺素、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶G、PAF，以及嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的趋化因子等。

　　3.迟发型超敏反应 Metz等发现在GPC和VKC结膜中存在有显著的CD4 T淋巴细胞浸润，且这些细胞具有记忆T细胞(CD45RO )的特征。HLA-DR阳性提示这些细胞处于活化状态。巨噬细胞数量的增加也提示局部存在抗原递呈过程。

　　4.其他细胞的作用 在GPC患者结膜的基质层，嗜酸性粒细胞的数量增加。碱性泪液蛋白黏附于接触镜。在GPC和VKC患者的结膜活检标本中可以观察到嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(major basic protein，MBP)的沉积，但仅在特异性患者的接触镜中检测到MBP。

　　在GPC患者的活检样本中可以发现大量的嗜中性粒细胞。GPC泪液中的中性粒细胞趋化因子（neutrophil chemotactic factor，NCF）浓度是正常泪液的15倍。这些NCF可能是由受损的结膜上皮细胞所释放。NCF的存在暗示了创伤与GPC之间的关联。对于那些佩戴隐形眼镜但未出现GPC的患者，其泪液中的NCF浓度仅为正常水平的3倍。上述现象表明，单纯的物理创伤在GPC发病的早期阶段可能发挥了一定的作用。结膜中的杯状细胞以及非杯状上皮细胞能够产生GPC特征性的粘稠丝状分泌物。

　　5.结膜的免疫组织化学分析 针对未经治疗且处于重阶段的GPC患者所取的睑结膜和球结膜进行的免疫组织化学研究表明，病变组织中存在多种类型的炎性细胞浸润，主要包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞以及CD4 T细胞。这些细胞数量的增加暗示了Ⅰ型和Ⅳ型超敏反应的发生。而在相应的VKC患者中，浸润细胞的模式与GPC相似，但嗜中性粒细胞的浸润程度较重，而CD4 T细胞的数量则相对较少。

　　6.黏附分子 与其他类型的变应性结膜炎相似，血管内皮细胞黏附分子在GPC的发病机制中对组织细胞的浸润可能发挥着关键作用。多种细胞因子（如IL-1、IL-4、TNF-α和IFN-γ）能够促使血管内皮细胞上调免疫球蛋白样分子，包括细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、E-选择素等，或增强其ICAM-1的基础表达。这些黏附分子能够捕获在血管内流动的、携带特定配体的循环白细胞，并帮助它们穿越细胞膜进行外渗。在GPC患者中，ICAM-1和E-选择素的表达水平显著升高。而在GPC的睑板组织中，仅有少量血管显示出VCAM-1的表达。

　　7.免疫球蛋白 在猴眼中构建GPC模型时，观察到泪液中的IgA、IgM及IgE水平显著升高。在结膜基质内发现了浆细胞、淋巴细胞和肥大细胞的存在。针对正常个体的研究显示，佩戴硬性隐形眼镜的人群其泪液免疫球蛋白的浓度普遍高于佩戴软性隐形眼镜的人群。这一现象可能与佩戴硬性隐形眼镜者角膜的敏感性下降程度更为明显有关。关于GPC患者泪液成分的变化，相关研究结果尚存在一定的差异。

　　8. 平衡理论 非特异性患者的单纯角膜沉积物或隆起的过滤泡可能引发重的局部性GPC。这些例子表明，在隐形眼镜、眼部假体或缝线中并不存在某种特定的抗原，而仅仅是机械性损伤所致。机械刺激后，肥大细胞脱颗粒的明显特征是风团反应的出现。多种不同的机制可能伴随肥大细胞的脱颗粒现象，包括反向神经刺激。人类皮肤中的肥大细胞对P物质、VIP、生长抑制素、吗啡以及补体过敏营养素C3a和C5a的刺激，以及膜IgE的交联均可引发脱颗粒反应。肥大细胞能够产生并储存IL-4，而IL-4则能够诱导T辅助细胞，特别是Th2型细胞，从而间接促进与变应性反应相关的细胞因子的生成，包括IL-4和IL-5。

　　与VKC相比，GPC的嗜酸性粒细胞浸润程度较轻，这可能与T辅助细胞的类型及特应性表型有关。嗜酸性粒细胞的活性受到产生IL-5的Th2型CD4+T细胞的影响。在非特应性个体中，Th1和Th2型细胞之间存在一定的相互抑制作用。然而，在特应性个体中，Th2型细胞的正反馈机制会导致细胞因子产生模式的增强，从而启动并吸引嗜酸性粒细胞。在非特应性个体中，肥大细胞的脱颗粒可能是这一过程的初步步骤。对隐形眼镜或眼假体佩戴者的长期机械刺激会引发慢性肥大细胞脱颗粒。如果肥大细胞仍处于炎症过程的早期阶段，那么细胞浸润及其临床表现将与花粉症性变应性结膜炎非常相似。一旦T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞参与其中，其特征将与VKC相似。

　　9.其他理论 针对GPC患者，逆向刺激无髓鞘神经纤维将引发肥大细胞的脱颗粒反应。因此，导致了更大范围的炎症受损区域。这一现象能够解释缝线引发GPC的机制。色甘酸钠能够有效阻断由辣椒素引起的初级传入末梢的放射性刺激。P物质则能够诱导小鼠肥大细胞的脱颗粒，从而引发继发性粒细胞的浸润、组织水肿及血管通透性增强。