蚕蚀性角膜溃疡的发病原因是什么?

蚕蚀性角膜溃疡的发病原因是什么?

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　　确切的病因不明。长期以来，不少学者曾提出过多种发病因素，但均未被证实。有些因素与本病的发生虽有一定的关系，而并非为根本性的病因。主要有下述几种说法：

　　1、感染说  本世纪初，有人提出蚕蚀性角膜溃疡是一种特殊的革兰氏阳性双杆菌引起。Koppe（1918）用结核菌素舒缓3例，即认为结核杆菌为其病因。Rodigina（1934）曾从蚕蚀性角膜溃疡的组织中分离出一种类似Zur Nedden氏革兰阴性小杆菌，似乎也支持这种感染说法，但在其他病例中未能证实。

　　到1940年代，许多研究者开始认为，蚕蚀性角膜溃疡与特定的病毒感染存在关联。研究表明，这种病变展现出病毒性疾病的特征，例如对抗菌素治疗没有反应；溃疡的病理变化表现为局部组织坏死；大单核细胞的出现；在受损的结膜和角膜上皮内可以发现细胞内或胞浆内的包含体；某些病例还伴随结膜滤泡增生或局部淋巴腺肿大。

　　κацнелъсон指出，导致蚕蚀性角膜溃疡的病毒并不具备神经亲和性，因此受损角膜的感觉是正常的。根据推测，这类病毒可能属于嗜皮细胞型或是变异的皮肤病毒。角膜的外伤被认为是病毒感染的直接或间接诱因，病毒或其营养素可能通过损伤部位，或通过角膜周围的血管络及新生血管进入，并随血管的扩展而进一步传播。然而，迄今为止，尚未从受损组织中成功分离出病毒，这一观点仍然难以得到确认。

　　2、体内营养素理论 Кuriakose（1963）观察到6例蚕蚀性角膜溃疡患者并未合并钩虫感染，经过四氯乙烯驱虫治疗后，溃疡得以愈合，因此认为此现象与肠道寄生虫有关。Givner（1963）提到，经过植物药剂学实验（phyfopharmacologic test），发现蚕蚀性角膜溃疡患者的生命液中存在一种能够抑制白扇扁豆根系生长的营养素，认为该营养素与溃疡的形成有直接关系。进一步推测，肠道寄生虫所产生的营养素也可能促成溃疡的发生。据认为，肠道寄生虫所释放的营养素在被吸收后进入生命液循环，终在角膜缘周围的血管环部积聚，达到一定的毒性水平后可能引发角膜缘部的溃疡。κацнелъсон（1965）指出，Kuriakose提出的钩虫营养素通过血管渗出而引起溃疡的假说，虽然无法解释那些没有钩虫感染的蚕蚀性角膜溃疡病例，但在病理机制中受到某种营养素影响的可能性依然存在。例如，溃疡的缓慢发展、伴随血管侵入部位的前端逐渐扩展、坏死性病理变化以及与正常组织之间清晰的界限，都表明这一病理过程与毒性物质的作用密切相关。因此，这一理论曾引起众多研究者的关注。

　　3、局部营养代谢异常理论 许多人认为，蚕蚀性角膜溃疡是由于三叉神经的营养失衡所导致的，可能与维生素B1的缺乏或局部营养不良相关。然而，这一观点与大多数患者整体的营养状况及健康水平良好的事实存在矛盾，难以解释为何营养问题仅局限于角膜缘的一个狭小区域。此外，角膜溃疡区域仍然存在知觉，这也与病变源于三叉神经损伤的理论不符。

　　也有人认为，蚕蚀性角膜溃疡存在着血管障碍因素，与结节性动脉周围炎。Wegener氏内芽肿有关，在些基础上又继发局部营养障碍。然而，在临床上或组织病理上，均无确切的依据。

　　4、胶原酶的研究 Brown（1969）指出，蚕蚀性角膜溃疡的溃疡边缘结膜组织中的胶原酶活性明显增高，他认为这种疾病的发生与结膜组织内的胶原酶活性密切相关。在1972年至1975年间，他进一步对邻近溃疡的结膜组织进行了病理学研究，并测定了胶原酶和蛋白溶酶的水平。Brown还应用胶原酶抑制剂和病变结膜切除方法对7例10只眼的蚕蚀性角膜溃疡进行了治疗，结果舒缓了8只眼，并证实了病变结膜及溃疡部位的角膜基质与上皮组织培养中产生的代谢产物能够导致胶原和角膜糖蛋白的降解。此外，Brown认为病变结膜样本中大量浆细胞的聚集，可能是胶原酶和蛋白溶酶的来源，或是其他产酶细胞的诱导物。还有研究者认为，溃疡部及其周围组织中活跃的嗜中性细胞是溃疡酶的来源，这些中性细胞的颗粒是初级溶酶体的一种特殊形式，含有多种水解酶，包括胶原酶和糖蛋白酶。关于溃疡酶来源的争论仍需进一步研究以验证。

　　这种胶原酶理论是蚕蚀性角膜溃疡的直接原因或是溃疡的后果，至今尚未完全明确。在其他慢性角膜溃疡及碱烧伤的角膜上皮内，胶原酶的活性也有增高，因而，用胶原酶活性增高来解释蚕蚀性溃疡发生并无特异性。

　　5、自身免疫理论 近年来的研究结果显示，在蚕蚀性角膜溃疡患者中，存在明显的自身免疫现象及免疫病理的相关证据。大部分研究者普遍认为，这种疾病很可能是一种自身免疫性病变。Schaap（1969）初次利用间接免疫荧光技术，在一例蚕蚀性角膜溃疡患者中检测到针对角膜上皮的循环抗体。Brown（1975）则观察到患眼结膜下组织中有大量浆细胞，提示存在抗体依赖性反应。随后，研究者们又通过直接免疫荧光技术，在3例蚕蚀性角膜溃疡患者的结膜上皮细胞中发现了免疫球蛋白（IgG，IgM），此外，在2例病情活跃的患者中同时检测到补体（C3）和免疫球蛋白的存在。

　　Mondino等（1978）通过对7例蚕蚀性角膜溃疡病人的细胞介导自体免疫研究，应用巨噬细胞移动抑制因子试验证明，其中6例病人对角膜抗原呈阳性反应。这一结果表明，细胞介导与体液自体免疫性蚕蚀性角膜溃疡中可能起重要作用。

　　部分研究者指出，蚕蚀性角膜溃疡的免疫反应中，抗体的形成可能源于眼部组织的损伤或刺激因素的影响，导致结膜与角膜抗原的稳定性发生变化，从而引发抗体的产生。这并非真正意义上的“自体”免疫，而是一种间接性的自体免疫现象。溃疡形成的病理机制始于角膜上皮的自体免疫溶解，随后胶原酶的释放进一步加重了角膜基质胶原的溶解与破坏。

　　Rahi（1976）提出，蚕蚀性角膜溃疡中的免疫现象有赖于补体系统的活性作用，活体组织标本内有C3存在，故此种免疫反应应归属于补体依赖性过敏（Ⅱ型过敏）。　

　　蚕蚀性角膜溃疡为一种角膜组织进行性坏死性的病变，常伴有慢性炎症性改变。溃疡和组织坏死常局限于角膜的前半层，且溃疡的缓慢进行与组织的修补过程同时发生，形成特征性的组织病理学改变。

　　组织病理所见，溃疡进行缘主要为白细胞浸润，大部分为淋巴细胞，少数将细胞与多核白细胞，偶有嗜酸性细胞。该处角膜增厚，上皮肿胀增生，胶原纤维坏死变性。溃疡悬缘角膜前弹力膜完整，溃疡区角膜前1/3或1/2基质与前弹力膜缺失。

　　愈合过程中，溃疡区域前方的弹力膜遭到破坏，角膜基质的前1/3至1/2因坏死而脱落，随后被大量血管化组织所替代。在早期，血管周围会聚集淋巴细胞，而在后期则逐渐被纤维组织所取代。不规则的底部则被增厚的上皮细胞（7至10层）覆盖，下面则是一层较厚的疤痕组织。在光学显微镜下，可以观察到该区域内有大量的淋巴细胞，少量的浆细胞，以及偶尔出现的巨细胞。

　　深部基质层几乎正常，后弹力膜与内皮完整无损。

　　邻近溃疡区的结膜上皮下组织内充满浆细胞，偶尔出现多核细胞及单核细胞。上巩膜血管周围有圆形细胞浸润，部分肉芽组织增生及巩膜组织缺损。

　　细胞浸润以邻近溃疡区的球结膜胆子密集，向角膜中心及球结膜外围渐见稀疏。

　　电子显微镜下，某些病变的结膜上皮细胞核内出现空泡，上皮细胞间隙存在许多杆状与球拍状Birbeck氏颗粒。部分病例还可发现类浆细胞样细胞（Russell体）。

　　近年来蚕蚀性角膜溃疡的免疫病理研究证明，病变的、结膜活体组织标本中，免疫球蛋白含量增高，IgG普遍增多。Brown等（1976）发现溃疡活动期结膜上皮下及上皮组织内有免疫球蛋白（IgG，IgM）及补体（C3）联合存在，由间接免疫荧光技术证实结膜和角膜上皮内有循环抗体。

　　上述组织病理及免疫病理的研究结果表明，蚕蚀性角膜溃疡符合自体免疫或由病毒感染后引起的交叉免疫反应的病理改变及慢性炎症坏死性的病理改变。